Spoločnosť Retsch posilňuje výskum a vývoj v oblasti farmaceutických aplikácií

Mlyny Retsch sa používajú na mletie aktívnych farmaceutických zložiek (API) a pomocných látok na špecifickú veľkosť častíc, ktorá je rozhodujúca na zabezpečenie stálej účinnosti a biologickej dostupnosti lieku. Veľkosť častíc môže významne ovplyvniť rýchlosť rozpúšťania, absorpciu a distribúciu liečiva v tele. Pomocné látky, ktoré sú neaktívne látky formulované spolu s účinnou látkou lieku, si vyžadujú správnu veľkosť a homogenizáciu, aby sa zabezpečilo ich správne fungovanie v rámci formulácie. Špeciálne aplikácie si vyžadujú nanotechnológiu, kokryštály alebo mechanosyntézu na nájdenie nových API, čo sú sofistikované prístupy, pri ktorých môže spoločnosť Retsch pomôcť. V tejto časti je zdôraznených osem rôznych prípadov použitia s ich osvedčenými postupmi:

Projděte si témata, která jsou v této kapitole probírána:

Mlyny Retsch na mletie vzoriek, ako sú API

API a pomocné látky sa môžu rozprašovať v rôznych mlynoch a drvičoch Retsch. V závislosti od látky sa uprednostňuje mletie v uzavretých nádobách ako v nádobách guľových mlynov Retsch, aby sa zabránilo tvorbe prachu s vysoko účinnými látkami. Napríklad 100 ml monohydrátu laktózy možno rozomlieť v mlynčeku PM 100 v priebehu 1 h pri 450 otáčkach za minútu, čím sa hodnota D90 zníži zo 100 µm na 5 µm. Rozdrvenie sa uskutočnilo za mokra, čo znamená, že vzorka sa zmiešala s 90 ml propanolu.

Mokré mletie sa zvyčajne vykonáva v nádobách z oxidu zirkoničitého, v tomto prípade 250 ml so 150 ml 2 mm guľôčkami z oxidu zirkoničitého. Oxid zirkoničitý je materiál veľmi odolný voči oderu, čo znižuje opotrebenie v jemnom kroku mletia, ktoré sa dosahuje intenzívnym trením medzi guľôčkami. Pri predĺženom čase mletia a menších mlecích guľôčkach možno v planetovom guľovom mlyne Retsch získať oveľa menšie častice vzorky.

V ZM 300 alebo RM 200 sa môžu mlieť farmakologicky neškodné vzorky, ako napríklad škrob alebo laktóza, ktoré sa používajú ako pomocné látky. Napríklad 100 ml vzorky laktózy s počiatočnou veľkosťou častíc 400 µm možno v RM 200 rozomlieť na častice menšie ako 100 µm v priebehu 10 minút. Možno použiť rôzne materiály mlecích nástrojov vrátane tvrdého porcelánu alebo achátu. Väčšie množstvá vzoriek možno spracovať v ZM 300.

Vzorky, ktoré majú tendenciu lepiť sa alebo aglomerovať, možno rozomlieť kryogénne pomocou tekutého dusíka na skrehnutie. Odporúča sa použiť cyklón. Napríklad 100 g vzoriek s priemerom 3 mm sa rozomlelo na častice menšie ako 500 µm v priebehu 1 minúty. V závislosti od vlastností vzoriek je možné na ZM 300 dosiahnuť aj konečnú jemnosť pod 40 µm.

Mletie s riadenou teplotou na zachovanie látok citlivých na teplotu

Ďalším príkladom je mokré mletie API (alebo pomocných látok) s kontrolovanou teplotou - tu je výhodné použiť mlyn MM 500 control alebo vysoko výkonný guľový mlyn Emax. 15 g API sa zmiešalo s 25 ml izopropanolu a mlelo sa v 50 ml zirkónových mlecích nádobách so 110 g mlecími guľami s priemerom 2 mm. Mletie sa vykonávalo pomocou externého chladiča nastaveného na 5 °C počas 30 minút pri 2000 otáčkach za minútu. Na udržiavanie špecifického teplotného rozsahu sa použil jedinečný teplotný režim prístroja Emax. Minimálna teplota bola nastavená na 40 °C a maximálna teplota na 50 °C, čím sa zabezpečilo, že mletie prebiehalo len v tomto rozsahu. Keď nádoba dosiahla 50 °C, mletie sa prerušilo, kým sa neochladila na 40 °C, a potom sa pokračovalo v mletí. Tento špeciálny režim zabezpečuje, aby sa vzorka počas mletia neprehriala, a všetky operácie vrátane trvania prestávok v mletí sú automatizované.

Už po 30 minútach celkového času procesu sa pôvodná 1 mm vzorka rozomlela na 4 µm častice. Vyššiu jemnosť možno dosiahnuť predbežným mletím na menej ako 200 µm s 10 mm guľôčkami, po ktorom nasleduje jemné mletie s 0,5 mm guľôčkami a predĺžený čas mletia. Pri väčších množstvách vzoriek sa môžu použiť 125 ml mlynčeky. Niektoré API si vyžadujú kryogénne mletie pri teplote -196 °C, pričom do 50 ml nádobky kryomlynu možno umiestniť približne 8 g vzorky. Rozdrvenie na 100 - 200 µm sa zvyčajne dokončí do 20 minút vrátane času predchladenia.

Záver: Retsch ponúka vhodné zariadenie na bezpečné rozprašovanie malých až stredne veľkých množstiev vzoriek pri zachovaní teploty

Mlyny používané na miešanie API s pomocnými látkami pri vývoji prípravkov

Miešanie API s pomocnými látkami je vo farmaceutickom výskume bežnou témou. Efektívne miešanie možno dosiahnuť pomocou oscilačných mlynov, ktoré zvládnu spracovať až 6 x 20 ml vzoriek, alebo planetových guľových mlynov Retsch, ktoré ponúkajú objemy vzoriek až 4 x 200 ml. Na demonštráciu účinnosti miešania bolo napríklad zmiešaných 196 g škrobu so 4 g pigmentu. Zmes spolu s 200 mlecími guľôčkami s priemerom 10 mm sa umiestnila do 500 ml mlecích nádob. Po 5 minútach pri 200 otáčkach za minútu, čo je mierna rýchlosť, ktorá zabezpečuje len účinky miešania bez drvenia častíc, bolo miešanie dokonalé.

Nanotechnologický výskum - výhody mlynov Retsch

Pri vývoji nanočastíc sa používajú vysokovýkonné guľové mlyny od spoločnosti Retsch, ako napríklad Emax, séria PM alebo MM 500 nano and control. Tieto nanočastice môžu ponúknuť lepšie vlastnosti pri podávaní liečiv a predstavujú čoraz zaujímavejšiu oblasť farmaceutického výskumu a vývoja. TiO₂ sa tu používa ako modelová látka.

Mokré a nanometrické mletie s PM 300

Mokré mletie sa používa na získanie častíc s veľkosťou pod 5 µm, pretože malé častice majú tendenciu nabíjať sa a aglomerovať na povrchu, čo sťažuje ďalšie suché mletie. Pridanie kvapaliny alebo disperzantu môže udržať častice oddelené.

Na výrobu veľmi jemných častíc s veľkosťou 100 nm alebo menej (mletie v nanorozmeroch) mokrým mletím je potrebné skôr trenie ako náraz. To sa dosahuje použitím veľkého počtu malých mlecích guľôčok, ktoré majú veľkú plochu a veľa trecích bodov. Ideálna náplň mlecej nádoby by mala obsahovať 60 % malých mlecích guľôčok.

Ďalšie podrobnosti o plnení nádob, mokrom mletí a získavaní vzoriek nájdete tu.

^{Video ukazuje mokré mletie v planetovom guľovom mlyne PM 100.}

Oxid titaničitý v 125 ml nádobe

Na grafe je znázornený výsledok pulverizácie oxidu titaničitého (TiO2) pri 650 otáčkach za minútu a 800 otáčkach za minútu v PM 300 a čistý čas spracovania. Pri vyššom príkone energie pri 800 ot/min sa veľkosť častíc znižuje rýchlejšie. Do úvahy by sa však mali brať aj zvýšené účinky zahrievania pri 800 otáčkach za minútu, ktoré môžu spôsobiť potrebu dlhších prestávok.

^{Čistý čas spracovania oxidu titaničitého s 0,1 mm mleciemi guľôčkami v roztoku fosforečnanu sodného}

12 g API (15 µm častice) sa zmiešalo s 26 ml heptánu a 110 g 0,5 mm mlynských guľôčok z oxidu zirkoničitého. Táto zmes sa umiestnila do 50 ml nádoby na mletie oxidu zirkoničitého. Proces mletia sa uskutočnil vo vysoko výkonnom guľovom mlyne Emax počas 2,5 hodiny pri 2000 otáčkach za minútu, čo viedlo k veľmi úzkej distribúcii veľkosti častíc s hodnotou D90 80 nm.

Nanočastice menšie ako 100 nm možno vyrobiť aj pomocou mlyna MM 500 nano alebo MM 500 control. V prípade MM 500 nano je zvyčajne potrebný čas mletia 2 - 3 hodiny pri 35 Hz, zatiaľ čo MM 500 control vyžaduje dlhší čas mletia pri 30 Hz. MM 500 control ponúka reguláciu teploty, ktorá umožňuje protichladenie nádob studenou vodou s teplotou 4 °C. Ak mlecie médium nezamrzne pri teplote nula stupňov, mokré mletie sa môže vykonávať aj pri teplote až -10 °C, aby sa zabezpečilo zachovanie API citlivých na teplotu.

Záver: Guľové mlyny Retsch sú vhodné pre všetky aplikácie.

Mletie rastlín alebo hmyzu na identifikáciu zložiek

Rastliny často obsahujú prírodné zložky, ktoré sú užitočné na farmaceutické účely a sú známe pre svoje farmaceutické účely už desaťročia. Aj iné materiály, napríklad hmyz, ponúkajú niektoré zaujímavé zlúčeniny. Tradičná čínska medicína TCM alebo iné tradičné liečebné metódy využívajú prírodné zdroje. Cieľom výskumných aktivít je objaviť API zlúčeniny v týchto klasických rastlinných alebo živočíšnych vzorkách s cieľom využiť ich ako nové liečivé a farmaceutické látky. V závislosti od počiatočnej veľkosti vzorky, množstva a požadovanej konečnej jemnosti sa na mletie takýchto vzoriek používajú prevažne strižné, rotorové alebo guľové mlyny Retsch.

V závislosti od veľkosti a tvrdosti vzorky trvá približne 20 s až 3 minúty rozomlieť až 1 kg sušených koreňov, plodov, častí stoniek a iných rastlinných materiálov alebo hmyzu na vzorky s veľkosťou 1-8 mm. Ideálne je tu použiť SM 100 a pre odolnejšie vzorky, ako je napríklad muškátový oriešok, SM 300. V každom prípade cyklón pomáha odstrániť ľahké vzorky z mlecej komory. ZM 300 melie vstupné vzorky s veľkosťou do 10 mm, strižné mlyny spracujú vstupné vzorky s veľkosťou do 60 mm. V prípade skutočne tvrdých materiálov by sa mal namiesto rotora  s paralelnym rezom použiť šesťkotúčový rotor. Niekedy sú potrebné jemnejšie častice ako 1 mm - v tomto prípade sú výhodné guľové mlyny Retsch.

Záver: Pomocou strižných alebo rotorových mlynov Retsch možno ľahko homogenizovať aj tvrdé alebo väčšie rastlinné materiály.

Mechanochémia pre nové alebo vylepšené API

Mechanochémia, štúdium chemických reakcií, ktoré prebiehajú v dôsledku mechanickej energie, sa stáva čoraz významnejšou oblasťou výskumu vo farmaceutickom priemysle. Táto metóda zahŕňa vyvolanie chemických reakcií mletím, mletím alebo strihaním pevných reaktantov. Mechanicko-chemické procesy ponúkajú oproti tradičnej chémii založenej na roztokoch niekoľko výhod vrátane menšieho množstva rozpúšťadiel, vyššej reakčnej rýchlosti a možnosti syntetizovať nové zlúčeniny. Mechanochemické reakcie sa môžu použiť na syntézu nových molekúl liečiv. Táto metóda je obzvlášť výhodná pri reakciách, ktoré sú v kvapalných rozpúšťadlách náročné alebo neúčinné, čo umožňuje skúmať nový chemický priestor a potenciálne objavovať nové terapeutické zlúčeniny. Napríklad skupina profesora Duncana Browna z Farmaceutickej fakulty UCL pracovala na tvorbe väzieb medzi uhlíkom a dusíkom, čo je obľúbený proces pri objavovaní a vývoji liečiv. Syntetizovali medziprodukt pri syntéze vortioxetínu, ktorý je známym antidepresívom [1].

Ďalšia publikácia skupiny ukazuje možnosť využitia mechanochémie v MM 400 pri priamej amidácii esterov [2], a to len za 1 h v porovnaní s 8 h v roztoku EtOH pri 70 °C. V tej istej práci je demonštrovaná syntéza 2,4 g antidepresíva moklobemidu v MM 400 len za 1 h. Ďalším dôležitým aspektom sú rôzne zistenia, že zahrievanie môže zlepšiť mechanochemické reakcie, a tým umožniť alebo urýchliť reakcie. Použitie teplovzdušnej pištole alebo ohrievacích plášťov sú bežné metódy pre MM 400, ako ukázali skupiny profesora Ita alebo profesora Browna [3][4][5]. Komerčnejšiu verziu regulácie teploty a možností ohrevu poskytuje MM 500 control, ktorá umožňuje aj teploty do 100 °C.

Spoločné mletie, tvorba kokryštálov a skríning polymorfov

1. Kokryštály pozostávajú z dvoch alebo viacerých kryštalických zložiek, zvyčajne z aktívnej farmaceutickej zložky (API) a koforméra, v určitom stechiometrickom pomere, ktoré sú držané spolu nekovalentnými väzbami. Guľové mlyny sa používajú na výrobu farmaceutických kokryštálov, ktoré môžu zlepšiť rozpustnosť, stabilitu a biologickú dostupnosť liečiva bez toho, aby sa zmenila molekulárna štruktúra API.
2. Rôzne kryštalické formy (polymorfy) liečiva môžu vykazovať výrazne odlišné fyzikálne a chemické vlastnosti, ako je rozpustnosť a teplota topenia. Skríning polymorfov môže pomôcť identifikovať stabilné formy liečiva, ktoré majú žiaduce vlastnosti, čím sa zlepší formulácia a účinnosť liečiva.
3. Spoločné mletie sa často vzťahuje na súčasné mletie API a (amorfných) pomocných látok. Spoločné mletie môže zlepšiť rozpustnosť, stabilitu a biologickú dostupnosť liečiv vytvorením jemných a rovnomerných častíc a lepšou tekutosťou. Pomocnou látkou môže byť iná API, aminokyselina alebo polymér ako celulóza alebo škrob. Pomocné látky ako spojivá pomáhajú držať zložky tablety pohromade. Medzi bežné plnivá patrí laktóza, manitol a dvojzložkový fosforečnan vápenatý. Iné pomocné látky pôsobia ako lubrikanty, konzervačné látky, farbivá alebo ochucovadlá.

Na nájdenie optimálneho koforméra alebo pomocnej látky pre API a konkrétny účel sa zvyčajne vyžaduje skríningový prístup. Je potrebné skúmať rôzne pomery API a iných látok, čo vedie k mnohým možným kombináciám. Keďže látky môžu byť veľmi drahé, skríning sa zvyčajne vykonáva v malom rozsahu. Špeciálny skríningový adaptér pre planetové guľové mlyny môže tento proces výrazne uľahčiť použitím jednorazových fľaštičiek, napríklad 1,5 ml GC sklenených fľaštičiek. Adaptér má 24 pozícií usporiadaných do vonkajšieho prstenca so 16 pozíciami a vnútorného prstenca s 8 pozíciami. Vonkajší prstenec môže poňať až 16 vialiek, čo umožňuje pri použití planetového guľového mlyna PM 400 skríning až 64 vzoriek súčasne za presne rovnakých podmienok príkonu. V jednej dávke sa môže skrínovať celkovo 96 vzoriek. Prvý pokus s rozšírením sa môže vykonať v adaptéri schopnom pojať 7 x 20 ml sklenených fľaštičiek.

Kovovo-organické rámce (MOF) pri dodávaní liečiv

MOF sú koordinačné siete s organickými ligandmi a uzlami kovových iónov. Majú vysoký povrch a nastaviteľnú pórovitosť, čo z nich robí vynikajúcich kandidátov na systémy na podávanie liečiv. Na syntézu MOFov, ktoré môžu enkapsulovať liečivá, sa používa mechanochémia, ktorá poskytuje kontrolované uvoľňovanie a cielené mechanizmy podávania. Tu je veľmi užitočné použitie tepelne riadených mlynov. Ak sa napríklad používa mlyn MM 500 control s chladiacim zariadením, teplotu možno znížiť tak, aby sa stabilizovali medziprodukty chemických reakcií, a tým sa výrazne zvýšil výťažok týchto látok. Správnou voľbou mlynského prístroja možno získať úplne odlišné edukáty!

Reprodukovateľná analýza veľkosti častíc pomocou sitovacích strojov Retsch

Sitovacie stroje Retsch sú známe svojou presnosťou a spoľahlivosťou v rôznych priemyselných odvetviach vrátane farmaceutického priemyslu. Tieto stroje sú nevyhnutné na analýzu veľkosti častíc, ktorá zabezpečuje, že materiály spĺňajú prísne normy kvality vyžadované vo farmaceutickom priemysle. AS 200 control a AS 200 jet sú dva pozoruhodné modely v sortimente Retsch. AS 200 control je analytický sitovací stroj, ktorý ponúka presnú kontrolu nad parametrami sitovania, vďaka čomu je ideálny na kontrolu kvality a výskum a vývoj vo farmaceutickom priemysle. Je vybavený elektromagnetickým pohonom, ktorý zabezpečuje konzistentné výsledky sitovania, a jeho digitálne ovládanie umožňuje uložiť až 99 programov sitovania, čím sa zabezpečuje reprodukovateľnosť a súlad so smernicami ISO 9001.

Na druhej strane, prúdový sitovací stroj AS 200 je určený na účinnú dispergáciu a deaglomeráciu jemných práškov. Tento model je vhodný najmä na farmaceutické materiály, ktoré si vyžadujú presné rozdelenie veľkosti častíc. Na rozdiel od vibračnej metódy sitovania, ktorú používa AS 200 control, AS 200 jet využíva rotujúci prúd vzduchu na efektívnejšiu dispergáciu a deaglomeráciu jemných práškov. Tento prúd vzduchu vytvára podtlak, ktorý ťahá častice cez sito, čím zabezpečuje účinnú separáciu aj tých najjemnejších častíc. Vďaka tomu je vzorka pri analýze pomocou sita so vzduchovým prúdom „jemnejšia“. To možno pozorovať napríklad pri vzorke jemného prášku. Použili sa analytické sitá s veľkosťou ôk 40, 75, 125 a 150 µm. AS 200 control pracoval s amplitúdou 1,2 mm s funkciou 10-sekundového intervalu počas 5 min. AS 200 jet pracoval vo švajčiarskom režime s rýchlosťou 55 otáčok za minútu a vákuom 30 mbar - celkový postup si tiež vyžadoval 5 min práce.

Vo farmaceutických aplikáciách sa tieto sitá používajú na zabezpečenie rovnomernosti, stability a čistoty liekových foriem. Presná analýza veľkosti častíc je rozhodujúca na určenie rýchlosti rozpúšťania, biologickej dostupnosti a celkovej účinnosti farmaceutických výrobkov.

Záver: Sitovacie stroje Retsch sú najvhodnejšie na zabezpečenie kontroly kvality - či už ide o vstupnú kontrolu surovín, výsledky skúšok výskumu a vývoja alebo kontrolu výroby látok vo výrobe.

Syntéza CoCrystal v kilogramovej mierke

Bubnové mlyny Retsch, ako napríklad TM 300, sa používajú na mechanochemickú syntézu farmaceutických kokryštálov v kilogramovom rozsahu. Táto metóda je šetrná k životnému prostrediu a účinná, znižuje spotrebu energie a minimalizuje vplyv na životné prostredie, pretože sa nepoužívajú takmer žiadne rozpúšťadlá. Na zariadení TM 300 sa napríklad vyrobilo 3,2 kg kokryštálov rac-Ibuprofen:Nikotinamid len za 90 minút s čistotou 99 %. [6]

TM 500 316L je laboratórny guľový mlyn určený na mletie veľkých objemov vzoriek do 35 l. Dokáže prijať vzorku s vstupnou veľkosťou do 20 mm a rozomlieť ju trením a nárazom na konečnú jemnosť 15 µm. Mlyn TM 500 316L je obzvlášť vhodný na aplikácie, pri ktorých nesmie byť vzorka nijakým spôsobom kontaminovaná. Je vybavený bubnom a násypkou z nehrdzavejúcej ocele 316L, ktorá zabezpečuje spracovanie bez kontaminácie. Mlynček má variabilné otáčky od 10 do 50 ot/min, takže sa dá prispôsobiť rôznym požiadavkám aplikácie. Mlynček TM 500 316L je vybavený elektronickou funkciou vyklápania na jednoduché vyprázdňovanie a programovateľnými prestávkami mletia na spracovanie materiálov vzoriek citlivých na teplo.

Sitová analýza vo farmaceutickej výrobe

Sitovacie stroje Retsch sú základným nástrojom vo farmaceutickej výrobe na zabezpečenie presnej analýzy veľkosti častíc. Za osobitnú pozornosť stoja modely AS 200 control a AS 200 jet, z ktorých prvý ponúka presnú kontrolu nad parametrami sitovania a druhý je ideálny pre jemné prášky vďaka metóde disperzie vzduchovým prúdom. Tieto stroje pomáhajú udržiavať rovnomernosť, stabilitu a čistotu liekových foriem, ktoré sú rozhodujúce pre určenie rýchlosti rozpúšťania, biologickej dostupnosti a celkovej účinnosti farmaceutických výrobkov. Okrem toho sitovacie stroje Retsch spĺňajú požiadavky normy ISO 9001, čím zabezpečujú reprodukovateľnosť a vysokú kvalitu výsledkov.

Softvér Retsch EasySieve je výkonný nástroj na analýzu veľkosti častíc vo farmaceutickej výrobe. Automatizuje registráciu, vyhodnocovanie a správu nameraných údajov, vďaka čomu je proces sitovania efektívnejší a presnejší. Softvér sa vyznačuje logickým dizajnom a zrozumiteľnými meracími protokolmi, ktoré transformujú komplexné údaje do grafov a tabuliek. Verzia softvéru EasySieve CFR ponúka súlad s predpismi FDA 21 CFR časť 11, čím zabezpečuje integritu a bezpečnosť údajov. Softvér obsahuje aj integrovaný AuditTrail na dôsledné zdokumentovanie každého pracovného kroku procesu sitovania a všetky údaje sú uložené v šifrovanej forme v databázach. AuditTrail Manager poskytuje tri rôzne úrovne používateľov, od správcu až po štandardného používateľa.

Referencie

[1] Skupina profesora Duncana L. Browna, Katedra farmaceutickej a biologickej chémie, University College London: Robustná Buchwald-Hartwigova aminácia umožnená guľovým mletím; Org. Biolol. Chem. 2019, 17, 1722 DOI: 10.1039/c8ob01781f

[2] Skupina profesora Duncana L. Browna, Katedra farmaceutickej a biologickej chémie, University College London: Priame zacielenie esterov guľôvým mletím; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21868-21874; doi.org/10.1002/anie.202106412
[3] Skupina profesora Hajime Ito, Divízia aplikovanej chémie, Technická fakulta, Univerzita Hokkaido: Redukcia Bechamp bez rozpúšťadiel sprostredkovaná zinkom mechanochémiou; DOI: 10.1039/d4mr00138a
[4]  Skupina profesora Hajime Ito, Divízia aplikovanej chémie, Technická fakulta, Univerzita Hokkaido: Aromatická nukleofilná fluorácia v pevnej fáze: rýchla, praktická a ekologická cesta k N-heteroarylfluoridom; Green Chem., 2025, 27, 1771; DOI: 10.1039/d4gc06362g
[5] Skupina profesora Duncana L. Browna, Katedra farmaceutickej a biologickej chémie, University College London: Mechanochémia s riadenou teplotou pre niklom katalyzovanú Suzuki-Miyaurovu väzbu arylsulfomátov pomocou sférického frézovania a dvojzávitovkovej extrúzie; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210508; doi.org/10.1002/anie.202210508
[6] Jan-Hendrik Schöbel, Frederik Winkelmann, Joel Bicker a Michael Felderhoff; Mechanochemická syntéza kokryštálov rac:ibuprofén:nikotínamidu na kilogramovej stupnici pomocou bubnového mlyna; RSC Mechanochemistry, 2025, DOI: 10.1039/D4MR00096J